เมื่อวันที่ 18 กันยายน พ.ศ. 2544 ได้จัดตั้งมหาวิทยาลัยมหิดล วิทยาเขตนครสวรรค์ แต่เนื่องจากพื้นที่เดิมที่ตำบลบึงเสนาทเกิดน้ำท่วมครั้งใหญ่ ทำให้ต้องจัดหาที่ตั้งเหมาะสมแห่งใหม่ นั่นคือ ตำบลเขาทอง บนเนื้อที่ประมาณ 1,000 ไร่ สาเหตุที่เลือกตั้งที่นี่เนื่องจากเป็นพื้นที่ที่พร้อมด้วยสาธารณูปโภคและ การเดินทางสะดวก การก่อสร้างอาคารจะถูกแบ่งเป็นระยะๆ เพื่อรองรับกับความพร้อมด้านวิชาการโดยดำเนินไปตามผังแม่บท พ.ศ. 2553 เน้นการสร้างมหาวิทยาลัยที่โอบล้อมด้วยธรรมชาติ ไม่ก่อสร้างอาคารสูง อาคารสำคัญที่วางแผนจะก่อสร้าง ได้แก่ ศูนย์การแพทย์มหิดลนครสวรรค์ และอาคารปฏิบัติการวิทยาศาสตร์เอนกประสงค์ นอกจากนี้ยังคำนึงถึงการมีส่วนร่วมและเกิดประโยชน์กับชุมชน เช่น สร้างอ่างเก็บน้ำเพื่อเก็บน้ำไว้ใช้ในมหาวิทยาลัยและออกสู่ชุมชน เป็นต้น