หลังจากที่ “สังวาลย์” และอุบล เดินทางไปถึงเมืองบอสตันแล้ว สมเด็จเจ้าฟ้ากรมขุนสงขลานครินทร์ให้นักเรียนหญิงทั้ง 2 คน ได้อาศัยกับครอบครัวสตรอง ที่เมืองฮาร์ตฟอร์ด ซึ่งใช้เวลาเดินทางโดยรถไฟจากเมืองบอสตัน 4-5 ชั่วโมง โดยให้เรียนและฝึกฝนภาษาอังกฤษให้ชำนาญเสียก่อน เพื่อจะได้ฟังบรรยายในระดับมหาวิทยาลัยรู้เรื่อง คุ้มค่าของเวลาและเงินที่เสียไป
สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ทรงห่วงใยความเป็นอยู่ของนักเรียนหญิงทั้งสองนี้มาก โดยจะเสด็จไปเยี่ยมในวันอาทิตย์อยู่บ่อยครั้ง และทรงพาไปเที่ยวสวนสาธารณะต่าง ๆ ภายในเมืองฮาร์ตฟอร์ดอย่างเป็นกันเอง ในบางครั้งก็ให้เดินทางไปเที่ยวที่เมืองบอสตันโดยทรงดูแลทั้งสองเป็นอย่างดี ทำให้ทรงคุ้นเคยและต้องพระทัยในอุปนิสัยของ “สังวาลย์”
จนในที่สุด สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ทรงขอพระราชทานพระราชานุญาตสมเด็จพระพันวัสสาฯ พระราชมารดา ในการที่จะทรงหมั้นกับ นางสาว “สังวาลย์” เมื่อได้รับพระราชานุญาตแล้ว ในปี พ.ศ. 2462 จึงได้ทรงหมั้นกันอย่างเงียบ ๆ ต่อมาภายหลังได้ทรงอธิบายสาเหตุที่ทรงตัดสินพระทัยเลือก “สังวาลย์” เป็นคู่ชีวิต ถวายพระราชมารดาว่า
“...สังวาลย์เป็นกำพร้า.... แต่งงานแล้วมาใช้นามสกุลหม่อมฉัน หม่อมฉันไม่ได้เลือกเมียที่สกุลรุนชาติ ต้องเกิดเป็นอย่างนั้น ต้องเกิดเป็นอย่างนี้ คนเลือกเกิดไม่ได้ หม่อมฉันเลือกคนดี ทุกข์สุขเป็นเรื่องของหม่อมฉันเอง...”
เมื่อถึงเดือนตุลาคม พ.ศ. 2462 สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ ต้องเสด็จกลับประเทศไทย เพื่อทรงร่วมงานพระบรมศพสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง และเมื่อเสร็จสิ้นการพระบรมศพแล้ว ทรงขอพระบรมราชานุญาตต่อพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวในการอภิเษกสมรสกับ “สังวาลย์” จากนั้นในวันที่ 10 กันยายน พ.ศ. 2463 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จพระราชดำเนินมาทรงประกอบพิธีอภิเษกสมรสพระราชทาน ณ วังสระปทุม ด้วยพระองค์เอง
หลังอภิเษกสมรสแล้ว “หม่อมสังวาลย์” ได้ตามเสด็จสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ในการประพาสเมืองต่าง ๆ ทั้งในไทย และยุโรป และตามเสด็จไปศึกษาต่อที่ประเทศสหรัฐอเมริกา “หม่อมสังวาลย์” ซึ่งในขณะนั้นใช้ชื่อว่า Mrs. Songkla ตามสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ ที่ใช้พระนามว่า Mr. Mahidol Songkla อย่างสามัญชน โดย “หม่อมสังวาลย์” ได้ศึกษาต่อในหลักสูตรเตรียมพยาบาลที่วิทยาลัยซิมมอนส์ ในเมืองบอสตัน หลังจากสอบไล่ได้ จึงไปศึกษาต่อด้านการสาธารณสุขโรงเรียน ที่สถาบันเอ็มไอที วิชาความรู้ที่ได้ศึกษามานั้น เป็นประโยชน์ต่ออนาคตของ “หม่อมสังวาลย์” ในการดูแลพระโอรส พระธิดา รวมถึงประชาชนชาวไทยอีกเป็นอันมากด้วย
ในปี พ.ศ. 2464 สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์และพระชายา เสด็จไปยุโรปเพื่อทรงดูงานและทรงติดต่อกับมูลนิธิร็อคกี้เฟลเลอร์เพื่อปรับปรุงเรื่องการศึกษาด้านการแพทย์ของไทย และเสด็จกลับกรุงเทพฯ จากนั้นเสด็จไปทรงดูแลสมเด็จเจ้าฟ้าวไลยอลงกรณ์ กรมหลวงเพชรบุรีราชสิรินธร พระเชษฐภคินี ที่เสด็จไปรักษาพระองค์ ณ ประเทศอังกฤษ และพักรักษาพระองค์ ณ ประเทศฝรั่งเศส หลังจากนั้น “หม่อมสังวาลย์” ตามเสด็จไปยังสหราชอาณาจักรเพื่อทรงหาสถานที่ศึกษาวิชาแพทย์ต่อ
ต่อมาในวันที่ 6 พฤษภาคม พ.ศ. 2466 หม่อมเจ้ากัลยาณิวัฒนา พระธิดาองค์แรก ได้ประสูติ ณ กรุงลอนดอน ประเทศอังกฤษ และในปลายปีนั้น ครอบครัวมหิดลได้เดินทางกลับประเทศไทยอีกครั้งหนึ่ง และทรงงานด้านการพัฒนาการศึกษาในระดับมหาวิทยาลัยของประเทศไทย ณ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย โดยทรงตรากตรำพระวรกายเป็นอย่างมาก ทำให้ประชวรและแพทย์แนะนำให้เสด็จไปรักษาพระองค์ในประเทศที่มีอากาศเย็น ในปี พ.ศ. 2468 จึงทรงพาหม่อมและพระธิดาไปยังประเทศเยอรมนี เพื่อรักษาพระองค์และทรงศึกษาต่อด้วย และในปีเดียวกันนั้นเอง หม่อมเจ้าอานันทมหิดล พระโอรสองค์ถัดมาได้ประสูติ เมื่อวันที่ 20 กันยายน ณ เมืองไฮเดนเบอร์ก
ในปี พ.ศ. 2468 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จสวรรคต สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์เสด็จกลับประเทศไทยแต่พระองค์เดียว ส่วนพระชายา “หม่อมสังวาลย์” ได้พาพระโอรสธิดา ไปประทับ ณ เมืองโลซาน ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ จนเมื่อเสร็จสิ้นการพระบรมศพพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวและพระราชพิธีบรมราชาภิเษกพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวแล้ว สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์จึงเสด็จไปยังเมืองโลซานประทับกับครอบครัว และเสด็จไปประเทศสหรัฐอเมริกาเพื่อทรงศึกษาในสาขาแพทยศาสตร์ที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ส่วน “หม่อมสังวาลย์” นอกจากจะต้องดูแลพระโอรสธิดาแล้ว ยังได้ศึกษาต่อด้านจิตวิทยา การทำอาหารและโภชนาการ ที่วิทยาลัยซิมมอนด์ โดยขณะนั้นครอบครัวเจ้าฟ้ามหิดล ได้ประทับอยู่ที่ ตำหนักบรูคลายน์ ชานเมืองบอสตัน และต่อมา ในวันที่ 5 ธันวาคม พ.ศ. 2470 พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าภูมิพลอดุลยเดช พระโอรสพระองค์เล็กได้ประสูติที่เมืองบอสตันนั่นเอง
หลังจากสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ ทรงสำเร็จการศึกษาปริญญาแพทยศาสตร์ในปี พ.ศ. 2471 แล้ว ครอบครัวเจ้าฟ้ามหิดลได้เสด็จกลับประเทศไทย ประทับ ณ พระตำหนักใหม่ วังสระปทุม และสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ได้เสด็จไปจังหวัดเชียงใหม่แต่พระองค์เดียว เพื่อทรงงานเป็นแพทย์ประจำบ้าน ณ โรงพยาบาลแมคคอร์มิค ซึ่งทรงเตรียมหาบ้านสำหรับให้ครอบครัวจะย้ายไปอยู่ด้วย ได้ประทับอยู่ที่จังหวัดเชียงใหม่ได้ประมาณหนึ่งเดือนก็มีพระกรณียกิจทำให้ต้องเสด็จกลับมากรุงเทพฯ แต่หลังจากนั้นก็มีพระอาการประชวร ประทับรักษาพระองค์อยู่ที่วังสระปทุมเป็นเวลาประมาณ 4 เดือน ก็สิ้นพระชนม์ในวันที่ 24 กันยายน พ.ศ. 2472 ซึ่งต่อมาพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมสถาปนาพระเชษฐาขึ้นเป็น สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมหลวงสงขลานครินทร์ โดยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว พระราชทานราชสกุลให้กับผู้สืบเชื้อสายจากสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ ว่าราชสกุล "มหิดล" เมื่อวันที่ 5 มิถุนายน พ.ศ. 2472
