วันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2488 สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล พร้อมด้วยสมเด็จพระบรม- ราชชนนี และสมเด็จพระราชอนุชา เสด็จพระราชดำเนินจากประเทศสวิตเซอร์แลนด์ โดยเครื่องบินพระที่นั่ง ที่กองทัพอังกฤษจัดถวาย ถึงท่าอากาศยานดอนเมืองในวันที่ 5 ธันวาคม พ.ศ. 2488 ในการนั้น กองทัพอากาศ ได้ถวายพระยศจอมพลอากาศ จากนั้นเสด็จฯ ไปยังวัดพระศรีรัตนศาสดาราม และพระที่นั่งบรมพิมาน ในพระบรมมหาราชวัง โดยรถยนต์พระที่นั่ง ซึ่งระหว่างเส้นทางเสด็จฯ นั้น เต็มไ ปด้วยพสกนิกรที่รอเฝ้าชม พระบารมีอย่างเนืองแน่น
ในการเสด็จนิวัตพระนครครั้งที่สองนี้ เนื่องจากทรงบรรลุพระราชนิติภาวะแล้ว คณะผู้สำเร็จราชการ จึงพ้นวาระไป ทรงสามารถที่จะประกอบพระราชกรณียกิจบริหารราชการแผ่นดินได้โดยพระองค์เอง โดยมี พระราชกรณียกิจ ได้แก่ ทรงประกอบรัฐพิธีพระราชทานรัฐธรรมนูญ แห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2489 เสด็จฯ ไปทรงเยี่ยมทหารบก ทหารเรือ ทหารอากาศ ทอดพระเนตรกิจการของหอสมุดแห่งชาติ เสด็จฯ ไปทอดพระเนตรกีฬา ได้แก่ ฟุตบอลและเทนนิส ทรงเยี่ยมเยียนพสกนิกรในท้องที่ต่าง ๆ เช่น จังหวัด พระนครศรียุธยา ปทุมธานี นนทบุรี สมุทรปราการ สมุทรสาคร และฉะเชิงเทรา
ทั้งยังทรงสนพระทัยในด้านการศึกษา ได้เสด็จฯ ไปทรงเยี่ยมและทอดพระเนตรกิจการของสถานศึกษาต่าง ๆ ได้แก่ จุฬาลงกรณ์มหาว ิทยาลัย โรงเรียนอัสสัมชัญ โรงเรียนเทพศิรินทร์ และยังเสด็จฯ ไปพระราชทานปริญญาบัตรแก่บัณฑิตที่สำเร็จการศึกษาจากจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยในวันที่ 13 เมษายน พ.ศ. 2489 และ จากมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ในวันที่ 23 เมษายน พ.ศ. 2489
เมื่อวันที่ 19 มกราคม พ.ศ. 2489 เสด็จพระราชดำเนินทรงเป็น ประธานในพิธีตรวจพลสวนสนามของกองกำลังสัมพันธมิตร พร้อม พลเรือตรี ลอร์ดหลุยส์ เมานต์แบ็ตเทน ผู้บัญชา การทหารสูงสุดกองกำลัง ทหารสัมพันธมิตรภาคพื้นเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ณ ท้องสนามหลวง และถนนราชดำเนิน เพื่อเฉลิมฉลองชัยชนะของทหารสัมพันธมิตรที่เข้ามา ปลอดอาวุธทหารญี่ปุ่น ซึ่งเป็นเครื่องยืนยันถึงเอกราชและอิสรภาพของ ชาติไทย ให้เป็นที่ปรากฎแก่สายตาชาวโลก
พระราชกรณียกิจที่สำคัญอีกประการหนึ่ง คือ การเสด็จฯ เยี่ยมชุมชนสำเพ็ง พร้อมด้วยสมเด็จพระอนุชา เมื่อวันที่ 3 มิถุนายน พ.ศ. 2489 ซึ่งสำเพ็งในเวลานั้นมีเหตุทะเลาะวิวาทจนเกิดเป็นเหตุจราจล อยู่บ่อยครั้ง การเสด็จฯ ในครั้งนั้น ยังความปลาบปลื้มให้กับพสกนิกร ไม่ว่าจะเป็นคนไทยหรือคนจีนที่เข้ามาพึ่งพระบรมโพธิสมภาร ได้มี ความเป็นน้ำหนึ่งใจเดียวกันในการรอรับเสด็จฯ เพื่อที่จะได้ชื่นชมพระบารมี ด้วยความยินดี บ้างก็ตั้งโต๊ะบูชารับเสด็จฯ หรือการนำผ้าขาวมาทำเป็น ลาดพระบาทให้ทรงพระดำเนินผ่าน แล้วนำกลับไปบูชาต่อไป หลังจาก เหตุการณ์นั้น เหตุร้ายต่าง ๆ จึงยุติไป บังเกิดแต่ความสมัครสมาน สามัคคีจวบจนปัจจุบัน
วันที่ 23 ธันวาคม พ.ศ. 2481 เสด็จพระราชดำเนินไปทรงเยี่ยมและทดดพระเนตรกิจการของสภากาชาดสยาม โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และสถานเสาวภา
เมื่อ พ.ศ. 2484 พระราชทานเงินจำนวนสามหมื่นบาทพร้อมที่ดินในการจัดสร้างโรงพยาบาลกองทัพอากาศ และรัชสมัยต่อมาพระราชทานชื่อว่า โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช
วันที่ 10 มกราคม พ.ศ. 2489 พระราชทานเงินจำนวน 250,258 บาท ให้กระทรวงสาธารณสุข สำหรับสร้างอาคารอานันทสถาน โรงพยาบาลวัณโรคกลาง
วันที่ 22 เมษายน พ.ศ. 2489 เสด็จพระราชดำเนินทรงเยี่ยมทหารสัมพันธมิตรที่รักษาตัว ที่โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และทอดพระเนตรกิจการของสภากาช าดไทย ในครั้งนั้นมีพระราชปรารภว่า "ที่นี่สถานที่ดีนะ เหมาะจะสร้างโรงเรียนแพทย์ได้อีกแห่ง"
ที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดลได้ทรงสืบสานพระราชปณิธานจากสมเด็จพระบรมราชชนกในด้านการแพทย์และการสาธารณสุข มีดังนี้
ทรงรับสมาคมกองการปราบวัณโรคแห่งสยาม ไว้ในพระบรมราชูปถัมภ์เมื่อวันที่ 6 มก ราคม พ.ศ. 2478
วันที่ 6 มกราคม พ.ศ. 2479 พระราชทานเงินให้กระทรวงกลาโหมเพื่อจัดตั้ง โรงพยาบาลอานันทมหิดล จังหวัดลพบุรี จำนวนหนึ่งแสนบาท และเสด็จฯ ไปทรงเปิดโรงพยาบาลด้วยพระองค์เองในวันที่ 6 มกราคม พ.ศ. 2481
ใคร่จะให้มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ผลิตจำนวนผู้ได้ศึกษาสำเร็จหลักสูตรให้มีปริมาณมากขึ้นเพื่อออกมาช่วยเหลือประเทศชาติ
ว ันที่ 23 เมษายน พ.ศ. 2489 เสด็จพระราชดำเนินไปในการพระราชทานปริญญาบัตรแก่บัณฑิตมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ ณ โรงพยาบาลศิริราช และมีพระราชกระแสตอนหนึ่งว่า "ใคร่จะให้มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ผลิตจำนวนผู้ได้ศึกษาสำเร็จหลักสูตรให้มีปริมาณมากขึ้นเพื่อออกมาช่วยเหลือประเทศชาติ" อันเป็นปฐมเหตุแห่งการขยายการศึกษาวิชาแพทย์ และก่อตั้ง คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ในมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ เมื่อวันที่ 4 มิถุนายน พ.ศ. 2490 (ปัจจุบันคือ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย)
วันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ. 2489 พระราชทานเงิน 13,000 บาท ที่พ่อค้าไทย-จีนร่วมกันทูลเกล้าฯ ถวายเมื่อเสด็จฯ เยี่ยมชุมชนสำเพ็งสำหรับตั้งทุนพ่อค้าถวายให้โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์เก็บดอกผลสำหรับดูแลผู้ป่วยนับเป็นพระราชกรณียกิจท้ายที่สุด