วันที่พสกนิกรชาวไทยรอคอยก็มาถึง เมื่อรัฐบาลได้กราบบังคมทูลเชิญ เสด็จนิวัตพระนครเป็นการชั่วคราว ได้เ สด็จพระราชดำเนินโดยเรือเดินสมุทร พร้อมด้วยสมเด็จพระบรมราชชนนี สมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ และสมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ ออกจากท่าเรือเมืองมาร์เซย์ ประเทศฝรั่งเศส ในวันที่ 18 ตุลาคม พ.ศ. 2581 ระหว่างทางนั้นพสกนิกรที่เฝ้ารอชมพระบารมี ได้ติดตามข่าวสาร อย่างใกล้ชิดว่าเสด็จฯ ถึงที่ใดแล้ว
กระทั่งวันที่ 15 พฤศจิกายน พ.ศ. 2481 เรือพระที่นั่งได้ทอดสมอ ที่เกาะสีชัง และรัฐบาลได้กราบบังคมทูลเชิญเสด็จฯ ไปยังเรือหลวงศรีอยุธยา ซึ่งรัฐบาลจัดถวายเป็นเรือพระที่นั่ง ในการเสด็จฯ ต่อไปยังปากแม่น้ำเจ้าพระยา จังหวัดสมุทรปราการ เพื่อทรงนมัสการพระสมุทรเจดีย์ และสมเด็จพระศรีสวริน- ทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ได้เสด็จฯ มาทรงรับพระราชนัดดา และพระสุนิสาด้วย โดยระหว่างทางนั้น พสกนิกรได้รอเฝ้าชื่นชมพระบารมีอยู่ โดยตลอดสองฝั ่งแม่น้ำ
เมื่อถึงเสด็จฯ ถึงท่าราชวรดิฐ มีการจัดพิธีรับเสด็จ ณ พระที่นั่ง ราชกิจวินิจฉัย โดยมีพระบรมวงศานุวงศ์และรัฐบาล กราบบังคมทูลรับเสด็จ ในโอกาสนั้นมีพระราชดำรัสตอบว่า
"ข้าพเจ้ายินดีมากที่ได้กลับมาเยี่ยมเมืองไทยซึ่งข้าพเจ้ารักและคิดถึงอยู่เสมอ ขอขอบพระทัยและขอบใจท่านทั้งหลายที่ได้มาต้อนรับข้าพเจ้า และขอให้ประชาชนอยู่เย็นเป็นสุขในความร่มเย็นของรัฐธรรมนูญทั่วถึงกัน"
หลังจากนั้น เสด็จฯ ไปทรงนมัสการพระพุทธมหามณีรัตนปฎิมากร พระบรมอัฐิ และพระอัฐิพระบรมราชบุพการี และพระสยามเทวาธิราช ในพระบรมมหาราชวัง แล้วจึงเสด็จไปประทับ ณ พระตำหนักจิตรลดารโหฐาน โดยตลอดเส้นทางเสด็จฯ ตามถนนราชดำเนินนั้น มีพสกนิกรมารอเฝ้ารับเสด็จเป็นอันมาก แสดงถึง ความจงรักภักดีอย ่างหาที่สุดมิได้
ในการเสด็จนิวัตพระนครครั้งแรกนั้นถึงแม้จะเป็นการประทับอยู่ใน ประเทศไทยเพียง 2 เดือน แต่ทรงปฏิบัติพระราชกรณียกิจอันเป็นการชุบชูจิตใจ ของพสกนิกรชาวไทยอย่างอเนกประการ เช่น การแสดงพระองค์เป็นพุทธมามกะ ทรงบำเพ็ญพระราชกุศลถวายพระบรมราชบุพการี พระราชทานธงประจำกอง ลูกเสือจังหวัดต่าง ๆ เสด็จฯ ไปในพิธีฉลองรัฐธรรมนูญ นอกจากนั้นได้เสด็จฯ ไปทอดพระเนตรสถานที่สำคัญในพระนครหลายแห่ง เช่น วัดพระศรีรัตนศาสดาราม วัดเบญจมบพิตรฯ วัดสุทัศน์ฯ วัดมหาธาตุฯ วัดสระเกศ วัดอรุณฯ วัดบวรนิเวศฯ พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ และสถานเสาวภา สำหรับนอก พระนคร ได้เสด็จไปทรงเปิดค่ายสมเด็จพระนารายณ์มหาราช และโรงพยาบาล- อานันทมหิดล จังหวัดลพบุรี จากนั้น วันที่ 13 มกราคม พ.ศ. 2481 ก่อนที่ สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเสด็จจะพระราชดำเนินกลับประเทศสวิตเซอร์แลนด์ พร้อม พระประยูรญาติ ได้พระราชทานพระราชดำรัสทางวิทยุกระจายเสียง ว่า
"...ข้าพเจ้าจะตั้งใจเรียนจนสำเร็จ เพื่อจะได้มาสนองคุณชาติที่รักของเรา ในการที่ข้าพเจ้าจะลาท่านไปนี้ ข้าพเจ้าขออวยพรให้ท่านทั้งหลาย มีความสุขความเจริญทั่วกัน..."
และเดินทางถึงเมืองโลซานน์ ในวันที่ 11 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2481 โดยครอบครัว มหิดลได้ประทับอยู่อย่างเรียบง่ายตามเดิม
กระทั่งสงครามโลกครั้งที่ 2 ประทุขึ้นในภาคพื้นยุโรป และขยายวงสงคราม มาถึงเอเชียตามลำดับ ระหว่างนั้นทรงศึกษาวิชานิติศาสตร์ ณ มหาวิทยาลัยโลซานน์ จวบจนสงครามสงบลง ประกอบกับทรงบรรลุพระราชนิติภาวะโดยสมบูรณ์แล้ว รัฐบาลจึงได้กราบบังคมทูลเชิญเสด็จนิวัตพระนครอีกคราวหนึ่ง
